介入が「なぜ効いたのか？」というメカニズムを解き明かす分析手法です。効果を直接的なものと、媒介する要因を通じた間接的なものに分解して理解します。
介入（例: 運動）によって結果（例: 健康改善）がもたらされたという事実そのもの。原因と結果の総合的な関係性を示します。
介入が「媒介変数」（例: 体重減少）を引き起こし、その変化が結果をもたらした経路。メカニズムの核心部分です。
媒介変数を経由せず、介入自体が直接的に結果をもたらした経路。未知の作用など、他のメカニズムの可能性を示唆します。
論文のポジティブな結果を見て、思わずガッツポーズが出ること、ありますよね。「この新しい治療法は、確かに効果があるぞ！」と。
例えば、ある大規模な観察研究で「新しい運動プログラムに参加した患者さんは、参加しなかった人たちに比べて、心血管イベントのリスクが有意に低下した」という素晴らしい結果が得られたとしましょう。これは間違いなく、医療における大きな一歩です。
でも、賢明な臨床家や研究者であるあなたなら、ここで思考を止めないはずです。きっと、こんな疑問が頭をもたげてくるのではないでしょうか。
「一体、”どうして”リスクが下がったんだろう？」
この「なぜ？」こそが、科学の探求の始まりであり、次のアクションにつながる最も重要な問いかけだと私は思います。運動プログラムが効果的だったとして、そのメカニズムは何だったのか。
- 体重が減ったのが良かったのか？
- それとも、血圧が下がったのが直接効いたのか？
- もしかしたら、プログラムに参加することで食生活への意識が変わったのが一番大きかったのかもしれません。
このように、ある介入（原因）が、ある結果に影響を与えるとき、その原因と結果の間には、しばしば「ブラックボックス」が存在します。このブラックボックスに光を当て、「AがCに効くのは、Bというプロセスを経由するからだ」という因果の連鎖、つまりメカニズムを解き明かすための強力な探偵道具、それが今回ご紹介する媒介分析（Mediation Analysis）なんです。
この手法は、単に「効果があったか」を検証するだけでなく、その効果が「なぜ、どのようにして生まれたのか」という、より深い物語の核心に迫るための分析アプローチです。メカニズムがわかれば、介入をさらに洗練させたり、新しい治療法のヒントを得たりと、臨床や研究の次の一手を考える上で、計り知れない価値をもたらしてくれるんですよ。
「なぜ？」を解き明かすドミノ倒しの科学
媒介分析の考え方は、ドミノ倒しに例えるとすごく分かりやすいかもしれません。色とりどりのドミノがパタパタと倒れていく様子を思い浮かべてみてください。
最初のドミノ（曝露 E、例えば「新薬の投与」）を倒すと、最終的に最後のドミノ（アウトカム Y、例えば「心筋梗塞の発生」）が倒れるとします。このとき、媒介分析は「途中のドミノ」に注目します。
全体効果：入口と出口だけを見る関係性
まず、一番シンプルな見方です。
- 全体効果 (Total Effect): 最初のドミノを倒したら、最後のドミノが倒れた、という事実そのものです。「新薬を投与したら、心筋梗塞が減った」という、入口と出口だけを見た全体の関係性を指します。
これは最も重要な結果ですが、途中で何が起こったのかは全く分かりません。いわば、物語の最初と最後だけを読んだようなものですね。
媒介変数：物語の中継地点
そこで登場するのが「媒介変数」です。
- 媒介変数 (Mediator M): 途中にあるドミノのことです。曝露とアウトカムの「橋渡し役」や「中継地点」と考えると良いでしょう。例えば、「新薬（E）が血圧（M）を下げ、その結果として心筋梗塞（Y）が減った」というシナリオを考える場合、この血圧が媒介変数です。
間接効果と直接効果：効果が伝わる2つのルート
媒介変数が登場すると、最初のドミノから最後のドミノへ効果が伝わるルートが、少なくとも2つある可能性が見えてきます。
- 間接効果 (Indirect Effect): 最初のドミノが、途中のドミノ（媒介変数）を倒すことで、最終的なドミノに影響を与える経由ルートです。つまり、「新薬が血圧を下げたことで、どれくらい心筋梗塞を減らせたか」という部分の効果を指します。
- 直接効果 (Direct Effect): 最初のドミノが、途中のドミノとは関係なく、直接最後のドミノに影響を与える直行ルートです。例えば、「新薬には、血圧を下げる効果とは別に、血管を保護する未知の作用があって、それによっても心筋梗塞を減らしているかもしれない」といった可能性を探るのが直接効果の考え方です。
関係性を図で整理する：因果ダイアグラム入門
この関係を図にすると、以下のようになります。これが媒介分析の基本となる因果ダイアグラム（DAG）です。
図1. 媒介分析の基本的な因果ダイアグラム
この図で、各矢印（パス）は因果的な影響を表しています。
- パス a: 曝露(E)が媒介変数(M)に与える影響。
- パス b: 媒介変数(M)がアウトカム(Y)に与える影響。
- パス c’: 曝露(E)が媒介変数(M)を経由せずにアウトカム(Y)に与える直接的な影響。
心理学者のBaronとKennyが1986年に発表した影響力の大きい論文で整理された伝統的なアプローチでは、これらの関係は回帰分析を用いて推定されます。そして、全体効果は、直接効果と間接効果（パスaとパスbの影響の積）の和で表されると考えます。
\[ \text{全体効果} = \text{直接効果} + \text{間接効果} \]
このように効果を分解することで、「なぜ効いたのか？」という問いに対して、より解像度の高い答えを得ることができるようになるのです。
なぜ媒介分析が医療の世界でこれほど重要なのか？
さて、効果を「直接」と「間接」に分解できる、という話をしてきました。面白い考え方だな、と思っていただけたかもしれませんが、それだけではありません。この「なぜ？」を解明するプロセスは、実は医療現場や公衆衛生の分野で、計り知れないほどの価値を持っているんです。
例えるなら、腕利きの自動車整備士のようなものです。お客さんから「エンジンがかからない」と車を預かったとき、「はい、直しておきました」と返すだけでは二流ですよね。一流の整備士は、「原因はバッテリーの劣化でした。なので交換しました。これで安心ですが、次はオルタネーター（発電機）も点検しておくと、将来のトラブルを防げますよ」と、メカニズムを説明してくれるはずです。
媒介分析は、まさにこの「一流の整備士」が使う診断ツール。介入がなぜ機能するのか、あるいは機能しないのか、その根本原因を探ることで、私たちの次の一手を、より賢く、より効果的なものに変えてくれるのです。具体的には、主に3つの大きなメリットがあります。
1. より効果的で効率的な介入戦略を発見できる
もし、運動プログラムの効果の大部分（例えば90%）が「体重減少」という単一のメカニズムによって説明されると分かったら、どうでしょう？私たちは、もっと体重を効率的に減らすことに特化したプログラム（例えば、食事指導の比重を高めるなど）を開発することで、よりコストパフォーマンスの高い介入ができるかもしれません。
逆に、媒介分析の結果、「体重減少」の間接効果は小さく、「抑うつ気分の改善」という心理的な媒介変数が効果の大部分を説明していると判明することもあります。その場合、一人で黙々と行うトレーニングよりも、グループエクササイズのような社会的なつながりを重視したプログラムの方が本質的だった、という洞察が得られます。このように、介入の「有効成分」が何であるかを特定することで、無駄を省き、最も重要な要素にリソースを集中させることができるのです。
2. 治療薬の「本当の働き（作用機序）」を解明する
新薬開発の世界では、ある薬剤がなぜ効くのか、その主要なメカニズムを特定することが非常に重要です。
例えば、ある抗がん剤が腫瘍を小さくしたとします。その効果は、薬剤が直接がん細胞を攻撃した（直接効果）からでしょうか？それとも、薬剤が患者自身の免疫細胞を活性化させ、その免疫細胞ががんを攻撃した（免疫活性化という媒介変数を介した間接効果）からでしょうか？
もし後者の間接効果が主要なメカニズムだと特定できれば、同じように免疫を活性化させる、より副作用の少ない新しい薬剤の開発につながる可能性があります。また、直接効果と間接効果の両方が重要だと分かれば、この薬剤と他の免疫療法を組み合わせることで、相乗効果が期待できるかもしれません。
3. 副作用や有害事象の原因を究明する
媒介分析は、ポジティブな効果だけでなく、ネガティブな結果、つまり副作用のメカニズム解明にも強力なツールとなります。
例えば、「この新しい糖尿病治療薬（E）は、長期的には心不全（Y）のリスクをわずかに上昇させるかもしれない」という懸念が臨床現場から上がってきたとします。媒介分析を使えば、「この薬は、本来の血糖降下作用とは別に、腎機能を示す特定のバイオマーカー（M）に軽微な影響を与え、その影響が長期間蓄積することで心不全リスクにつながるのではないか？」といった、具体的な仮説をデータから検証することができます。
もしこの間接的な経路が確認されれば、腎機能マーカーを定期的にモニタリングすることでハイリスク患者を早期に特定したり、腎保護作用のある薬剤を併用したり、といった対策を講じることが可能になります。
このように、媒介分析は単なる統計手法に留まらず、臨床的な意思決定や、未来の医療を形作るための、非常に実践的な知恵を与えてくれるのです。
現代的アプローチ：「もしも」の世界で効果を分解する
伝統的な媒介分析は、そのシンプルさから非常に直感的で理解しやすいですよね。しかし、現実の複雑な状況に立ち向かうには、少し限界も抱えていました。その最大の課題が「交互作用（Interaction）」の問題です。
伝統的アプローチの限界：交互作用という厄介な問題
交互作用とは、ある変数の効果が、別の変数の値によって変わることを指します。媒介分析の文脈で言うと、例えば「曝露（E）が媒介変数（M）に与える影響（パス a）の大きさが、患者の他の特性（例：年齢、性別）によって異なる」ような状況です。
新薬の例で考えてみましょう。この新薬の血圧を下げる効果（パス a）が、元々血圧が高い患者さんには劇的に効くけれど、正常血圧に近い患者さんにはほとんど効かない、ということがあり得ますよね。このような交互作用があると、「直接効果 \(c’\)」と「間接効果 \(a \times b\)」を単純に足し合わせる伝統的な方法では、効果をきれいに分解できなくなってしまうのです。
新しい探偵道具：反実仮想（ポテンシャルアウトカム）という思考法
そこで登場したのが、因果推論の世界に革命をもたらした反実仮想（Counterfactuals）、あるいはポテンシャルアウトカム（Potential Outcomes）という考え方です。これは少し頭を使いますが、非常に強力な思考のツールなので、ぜひついてきてください。
これは、「もしも、現実に起こったこととは違うことが起きていたら？」という、あり得ない実験を頭の中で行うようなものです。この「もしも」を科学的に定義することで、交互作用のような複雑な状況でも、因果の経路をきれいに解きほぐすことができます。
このアプローチでは、効果をいくつかの「もしも」の問いに分解して定義し直します。Judea PearlやJames Robins、Sander Greenlandといった研究者たちがこの分野の発展に大きく貢献しました (Pearl, 2001; Robins and Greenland, 1992)。
魔法の介入で効果を分解する
ここでは、2種類の主要な「もしも」の効果を見ていきましょう。
Controlled Direct Effect (CDE): 媒介経路を強制的に閉鎖する
まず一つ目は、特定のメカニズムの存在をテストするための効果です。
- Controlled Direct Effect (CDE): 「もし、全員の媒介変数（M）を、ある特定の値 \(m\) に無理やり固定できたとしたら、その上で曝露（E）を受けた場合と受けなかった場合のアウトカムの差はどれくらいか？」
これは、例えば「もし魔法が使えて、研究参加者全員の血圧を120 mmHgにピタッと固定できたとしたら、その上で新薬を飲むこと自体の効果はどれくらいあるか？」という、非常に特殊な問いに答えるものです。これは、媒介変数である血圧の経路を完全にシャットアウトした時に、それでも曝露からアウトカムへの直接的な経路が残っているのかどうか、その存在証明をするのに役立ちます。
Natural Effects (NDE & NIE): 現実を尊重した「もしも」
こちらが現代的アプローチの主役となる考え方です。先ほどのCDEが「全員の媒介変数を、ある単一の値に無理やり固定する」という、メカニズムの存在証明には役立つものの、少し非現実的な設定だったのに対し、これからお話しする自然効果（Natural Effects）は、個々人が本来持っていたであろう状態を尊重した、より現実に即した「もしも」を考えます。
ここでも「魔法の介入」のたとえ話を使ってみましょう。
Natural Direct Effect (NDE; 自然直接効果)
- 問い： 「もし、ある人が曝露（新薬）は受けたけれど、その人の媒介変数（血圧）だけは、魔法のように『もし曝露を受けなかったとしたら、その人が本来持っていたであろう血圧レベル』に留まっていたとしたら、アウトカム（心筋梗塞リスク）はどうなったか？」
これは、一体何をしているのでしょうか。
まず、患者さんに新薬を投与します。すると、薬の直接的な作用（例：血管保護作用）と、血圧を下げる作用の両方が体に働き始めますよね。ここで魔法の杖を振って、血圧だけを「もしこの人が薬を飲んでいなかったら、今頃このくらいの血圧だったはずだ」というレベルにピタッと固定してしまうのです。
この状態で観察されるアウトカムの変化は、血圧が下がるという経路が完全に断たれているため、新薬そのものが持つ直接的な効果だけを純粋に取り出したものになります。これが自然直接効果（NDE）の正体です。
Natural Indirect Effect (NIE; 自然間接効果)
- 問い： 「もし、ある人が曝露は受けなかったけれど、その人の媒介変数（血圧）だけは、魔法のように『もし曝露を受けていたとしたら、到達したであろう血圧レベル』に変化したとしたら、アウトカムはどうなったか？」
今度は逆の魔法を考えてみましょう。
患者さんには新薬を投与しません（プラセボを投与します）。ですから、薬の直接的な作用は体には働きません。ここで魔法の杖を振って、血圧だけを「もしこの人が薬を飲んでいたら、今頃このくらいまで血圧が下がっていたはずだ」というレベルまで、人為的に下げてしまうのです。
この状態で観察されるアウトカムの変化は、薬の直接効果が存在しない中で、血圧が下がったという媒介経路の効果だけを純粋に取り出したものになります。これが自然間接効果（NIE）です。
少しだけ数式で見てみましょう
この「魔法の介入」は、ポテンシャルアウトカムの記法を使うと、より厳密に表現できます。少し難しく感じるかもしれませんが、この記法に慣れると論文を読むのがずっと楽になりますよ。
ある個人のアウトカムを \(Y\) 、曝露を \(E\) （受けた場合1, 受けなかった場合0）、媒介変数を \(M\) とします。
- \(M(0)\) : もし曝露を受けなかった場合（E=0）に、その人がとるはずだった媒介変数の値。
- \(M(1)\) : もし曝露を受けた場合（E=1）に、その人がとるはずだった媒介変数の値。
- \(Y(e, m)\) : もし曝露が \(e\) で、媒介変数が（魔法によって）\(m\) に固定された場合に、その人がとるはずだったアウトカム。
この記法を使うと、集団全体での平均的なNDEとNIEは以下のように定義されます。
\[ \text{NDE} = E[Y(1, M(0))] – E[Y(0, M(0))] \]
- 解説:
- \(E[Y(0, M(0))]\) : 曝露がなく(E=0)、媒介変数も自然な状態(M(0))での平均アウトカム（これが基準）。
- \(E[Y(1, M(0))]\) : 曝露は受けたが(E=1)、媒介変数は「曝露がなかった時」の値(M(0))に固定した場合の平均アウトカム。
- この差分が、M(0)の経路をブロックした上での、E=1の直接効果になります。
\[ \text{NIE} = E[Y(0, M(1))] – E[Y(0, M(0))] \]
- 解説:
- \(E[Y(0, M(0))]\) : 同じく基準となるアウトカム。
- \(E[Y(0, M(1))]\) : 曝露はなかったが(E=0)、媒介変数だけは「曝露があった時」の値(M(1))に変化させた場合の平均アウトカム。
- この差分が、E=0の直接効果しかない状況で、Mの変化だけがもたらす間接効果になります。
このように、自然効果は少し概念が複雑ですが、私たちが本当に知りたい「どの経路がどれだけ重要なのか？」という問いに、より深く、より正確な答えを与えてくれる非常に強力な考え方なのです。
より頑健な効果の分解：なぜこれが「ゲームチェンジャー」なのか
さて、ここまで自然直接効果（NDE）と自然間接効果（NIE）という、少し頭を使う概念を旅してきました。なぜ、こんなに手の込んだ「もしも」の話をする必要があったのでしょうか。
その答えは、このアプローチがもたらす「分解の美しさと頑健さ」にあります。
思い出してください。伝統的なアプローチは「交互作用」という複雑な現実の前で、少し立ち往生してしまうのでしたね。しかし、私たちが今手に入れたNDEとNIEというツールを使うと、たとえ曝露と媒介変数の間にどんなに複雑な交互作用が存在していても、全体効果（Total Effect; TE）を、常にきれいに2つの要素に分解できることが、ハーバード大学のTyler VanderWeeleらの研究によって数学的に証明されています (VanderWeele, 2015)。
その美しい関係式が、こちらです。
\[ \text{Total Effect (TE)} = \text{Natural Direct Effect (NDE)} + \text{Natural Indirect Effect (NIE)} \]
これは単なる足し算ではありません。この式の持つ意味は非常に大きいのです。
- 意味が明確: 分解された各要素（NDEとNIE）が、それぞれ「直接的な経路だけの効果」「間接的な経路だけの効果」という、明確で因果的な解釈を持つ「もしも」の問いに対応しています。交互作用がある場合、伝統的なアプローチの \(c’\) や \(a \times b\) は、このようなクリアな解釈を失ってしまうのです。
- 交互作用も扱える: このフレームワークは、交互作用そのものの大きさを評価するなど、さらに高度な分析（4-way decompositionなど）への扉を開きます。メカニズムの理解を、さらに一段階、深めることができるわけですね。
このように、反実仮想に基づく分解は、伝統的なアプローチよりも格段に頑健であり、メカニズムに関する私たちの因果的な問いに対して、より深く、より正確な答えを与えてくれるのです。これこそが、現代の因果推論において、このアプローチが主流となっている理由です。
魔法から計算へ：媒介効果を推定する実践的なステップ
「もしも」の世界をシミュレーションする魔法の杖は、現実には存在しません。では、どうやってNDEやNIEを計算するのでしょうか。その答えは、一連の回帰モデルをうまく組み合わせることにあります。これにより、反実仮想の世界で何が起こるかを統計的に予測（シミュレーション）するのです。
ここでは、公衆衛生分野で非常によく研究されているテーマを例に、具体的なステップを見ていきましょう。
研究例：母親の教育は、子の将来の健康にどう影響するか？
母親の教育水準が高いと、その子が成人したときの健康状態も良い傾向があることは知られています。では、そのメカニズムは何でしょうか？一つの有力な仮説は、「幼少期の健全な発育（例：適切なBMI）」がその橋渡しをしているのではないか、というものです。
- 曝露 (E): 母親の教育レベル（例：1 = 大学卒業, 0 = 高校卒業）
- 媒介変数 (M): 子供の10歳時点でのBMI
- アウトカム (Y): その子が40歳時点で2型糖尿病を発症したか (1 = はい, 0 = いいえ)
- 交絡因子 (C): 家庭の収入、居住地域、遺伝的素因など、測定済みの交絡因子
この設定で、母親の教育（E）が子供の将来の糖尿病リスク（Y）に与える直接効果（NDE）と、幼少期BMI（M）を介した間接効果（NIE）を計算してみましょう。
ステップ1：媒介変数 (M) を予測するモデルを作る
まず、曝露 E が媒介変数 M にどう影響するかをモデル化します。つまり、「母親の教育レベルが、子供のBMIにどれくらい影響を与えるか？」を分析します。これは通常の線形回帰モデルで表現できます。
\[ \text{子供のBMI (M)} = \beta_0 + \beta_1 \times \text{母親の教育(E)} + \beta_2 \times \text{交絡因子(C)} + \epsilon_M \]
このモデルをデータにフィットさせることで、β（ベータ）という係数が得られます。このモデルがあれば、ある子供の「母親が大学卒だった場合の予測BMI」と「高校卒だった場合の予測BMI」を計算できるようになります。
ステップ2：アウトカム (Y) を予測するモデルを作る
次に、曝露 E と媒介変数 M の両方を使って、アウトカム Y を予測するモデルを作ります。ここが最も重要なポイントで、曝露と媒介変数の交互作用項 (E × M) をモデルに含めます。交互作用を許容することで、伝統的アプローチが苦手だった「曝露の効果が、媒介変数の値によって変わる」という複雑な関係を捉えることができ、より現実に即した推定が可能になります (VanderWeele, 2015)。
\[ \log\left(\frac{P(Y=1)}{1-P(Y=1)}\right) = \theta_0 + \theta_1\text{E} + \theta_2\text{M} + \theta_3(\text{E} \times \text{M}) + \theta_4\text{C} \]
これはロジスティック回帰モデルですね。このモデルから、θ（シータ）という係数群が得られます。
ステップ3：「もしも」の世界をシミュレーションし、効果を計算する
さあ、ここからが分析のクライマックスです。ステップ1と2で我々が手に入れた2つの回帰モデルは、単なる数式ではありません。これは、過去のデータから学習し、「もしも」の世界を予測するためのシミュレーションエンジンだと考えてください。このエンジンを使って、現実には実行不可能な「魔法の介入」をデータ上で再現していきます。
この回帰分析に基づく標準的なアプローチは、Valeri and VanderWeele (2013) によってその具体的な計算手順が示されています。
3.1 基準となる世界（もし誰も介入を受けなかったら）の計算
まず、比較の土台となる「もし全ての母親が高校卒業だったら（E=0）」という世界をシミュレートします。
反実仮想のBMIを予測する:
研究に参加した全員について、ステップ1で作成した媒介変数モデル（BMI予測モデル）を使います。このモデルに、全員分の交絡因子（C）のデータはそのままに、曝露（E）の値だけを強制的に「0（高校卒）」として入力します。これにより、一人ひとりについて「もし、この子の母親が高校卒だったとしたら、10歳時点でのBMIはいくつになっていたか」という、反実仮想のBMI、すなわち M(0) が予測できます。
ベースラインとなるアウトカムを予測する:
次に、ステップ2で作成したアウトカムモデル（糖尿病発症予測モデル）を使います。このモデルに、曝露は「0（高校卒）」、そして媒介変数（M）には先ほど予測した反実仮想のBMI M(0) を入力します。これにより、「もし母親が高校卒で、その結果として自然に決まるBMIだった場合、40歳時点での糖尿病発症確率はどれくらいか」が一人ひとりについて計算されます。これを全員分平均したものが、我々のベースライン、つまりポテンシャルアウトカム表記での E[Y(0, M(0))] の推定値となります。
3.2 自然直接効果（NDE）の世界の計算
次に、媒介経路（BMIの変化）を遮断し、曝露（母親の教育）の直接的な効果だけを取り出します。
魔法の介入をシミュレートする:
再び、ステップ2のアウトカムモデルを使います。ここが「魔法」のポイントです。曝露（E）には「1（大学卒）」を入力します。これにより、母親の教育そのものが持つ直接的な影響がモデルに反映されます。しかし、媒介変数（M）には、その人の実際のBMIではなく、先ほど3.1で計算した「もし母親が高校卒だった場合の」反実仮想BMI M(0) を入力します。
意味を解釈する:
これは、「母親は大学を卒業した（E=1）という事実は反映させるが、その影響が子供のBMIに及ぶ経路だけは、魔法のように遮断し、BMIを『もし高校卒だった場合』のレベルに固定する」という操作を意味します。この状態で予測される糖尿病発症確率 E[Y(1, M(0))] と、先ほどのベースライン E[Y(0, M(0))] との差（あるいは比）が、BMIの変化とは無関係な純粋な直接効果（NDE）となるわけです。
3.3 自然間接効果（NIE）の世界の計算
最後に、直接的な経路を遮断し、媒介経路（BMIの変化）だけの効果を取り出します。
逆方向の魔法の介入をシミュレートする:
またもや、ステップ2のアウトカムモデルを使います。今度は、曝露（E）に「0（高校卒）」を入力します。これにより、母親の教育そのものが持つ直接的な影響はモデルから排除されます。しかし、媒介変数（M）には、ステップ1のモデルを使って別途予測した「もし母親が大学卒だった場合の」反実仮想BMI M(1) を入力します。
意味を解釈する:
これは、「母親は高校卒である（E=0）ため直接効果は働かないが、子供のBMIだけは、魔法のように『もし大学卒だった場合』のレベルに変化させる」という操作です。この状態で予測される糖尿病発症確率 E[Y(0, M(1))] と、ベースライン E[Y(0, M(0))] との差（あるいは比）が、教育がBMIを変化させることを通じてもたらされる純粋な間接効果（NIE）となります。
まとめ：シミュレーションの全体像
この一連の「予測値を代入していく」プロセスこそが、反実仮想のシミュレーションの正体です。以下の図のように、3つの異なる「もしも」の世界の平均アウトカムを計算し、それらを比較することで、全体効果をNDEとNIEに分解しているのです。
もちろん、これらのステップを手計算するのは大変です。実際にはRのmediationパッケージやStataのparamedコマンドなど、これらの計算を自動で行ってくれる便利なソフトウェアがありますが、その裏側で何が行われているのかを理解しておくことは、結果を正しく解釈する上で非常に重要です。
この一連の「予測値を代入していく」プロセスが、反実仮想のシミュレーションの正体です。もちろん、実際にはRのmediationパッケージやStataのparamedコマンドなど、これらの計算を自動で行ってくれる便利なソフトウェアがありますが、その裏側ではこのようなステップが実行されているのです。
この手法により、「母親の大学教育は、子供の幼少期BMIとは無関係に、将来の糖尿病リスクをこれだけ下げる（NDE）」そして「母親の大学教育は、子供の幼少期BMIを健全に保つことを通じて、将来の糖尿病リスクをこれだけ下げる（NIE）」という、非常に具体的で政策的にも重要な示唆に富んだ結論を、データから導き出すことができるわけです。
媒介分析を成功させるための「4つのお約束」
さて、こんなに強力な媒介分析ですが、その結果が本当に信頼できるものであるためには、いくつかの重要な仮定（Identification Assumptions）、いわば分析を成り立たせるための「お約束事」を満たす必要があります。
これは、公正な裁判を行うためのルールに似ています。ルールが守られなければ、たとえ結論が出たとしても、それは真実とは言えないかもしれませんよね。媒介分析も同じで、これらのお約束が破られていると、推定された直接効果や間接効果はバイアス（偏り）を含んだものになってしまう可能性があります。ハーバード大学のTyler VanderWeele教授らが、その著書や論文でこれらの仮定の重要性を繰り返し強調しています (VanderWeele, 2016)。
DAG（図2）に登場する、測定されていない可能性のある要因U1, U2, U3を「謎の協力者」だと想像しながら、4つのお約束を見ていきましょう。
図2. 媒介分析における交絡因子の可能性
お約束1：曝露(E)とアウトカム(Y)の間の交絡がないこと
これは「スタートラインは同じだったか？」という問いです。曝露（E）とアウトカム（Y）の両方に影響を与えるような、測定されていない交絡因子 U1 が存在してはいけません。
- たとえ話： 新薬（E）の効果を見る研究で、医師がなんとなく元気そうな患者（U1）に新薬を、そうでない患者にプラセボを割り振っていたらどうでしょう。たとえ良い結果（Y）が出ても、それが薬のおかげなのか、元々元気だったからなのか区別がつきません。
- 医療での意味： これは通常の因果推論でも最も重要な仮定です。ランダム化比較試験（RCT）ではランダム化によってこの問題が解決されますが、観察研究では、年齢、性別、重症度といった測定済みのE-Y交絡因子を統計的に調整する必要があります。
お約束2：曝露(E)と媒介変数(M)の間の交絡がないこと
これは「曝露から媒介変数への道筋に、横やりは入っていないか？」という問いです。曝露（E）と媒介変数（M）の両方に影響を与える未測定の交絡因子 U2 が存在してはいけません。
- たとえ話： 新薬（E）が血圧（M）を下げる効果を見たいとします。しかし、この薬が非常に高価で、裕福な患者（U2）ほど処方されやすいとしましょう。もし裕福であることが、良い食生活などを通じて血圧（M）にも良い影響を与えているとしたら、見かけ上、薬が血圧を下げたように見えてしまうかもしれません。
- 医療での意味： 曝露の割り振りに影響し、かつ、媒介変数にも直接影響するような要因は、すべて測定して調整する必要があります。
お約束3：媒介変数(M)とアウトカム(Y)の間の交絡がないこと
これは「媒介変数からアウトカムへの道筋に、別の協力者はいないか？」という問いです。媒介変数（M）とアウトカム（Y）の両方に影響を与える未測定の交絡因子 U3 が存在してはいけません。これが媒介分析に特有の、そして非常に難しい点です。
- たとえ話： 新薬が血圧（M）を下げることで心筋梗塞（Y）を防ぐ、というメカニズムを考えます。しかし、血圧が下がった患者さんは、気分が良くなって自発的に運動（U3）を始めるかもしれません。そして、その運動が心筋梗塞（Y）を防ぐのに貢献したとしたらどうでしょう。私たちは、運動の効果を、誤って「血圧が下がったことによる効果」だと見積もってしまう危険があります。
- 医療での意味： この仮定は観察研究では破られやすい部分です。特に、時間とともに変化するような交絡因子（time-varying confounder）があると、対処は非常に困難になります。
お約束4：曝露(E)が引き起こす、M-Y間の交絡因子がないこと
これが最も複雑で、見過ごされがちな「暴露が新たな問題を誘発していないか？」という問いです。曝露（E）を受けたことによってのみ生まれる”協力者”（M-Y間の交絡因子で、Eの影響を受けるもの）があってはなりません。
- たとえ話と医療での意味： 少し難しいので、具体的な例で考えてみましょう。ある抗がん剤（E）が、腫瘍マーカー（M）を低下させることで、生存期間（Y）を延ばすか調べたいとします。しかし、この抗がん剤（E）は副作用として重い吐き気を引き起こしました。その吐き気を抑えるため、患者は別の強力な制吐剤を投与されました。もし、この制吐剤が（吐き気を抑えるだけでなく）偶然にも生存期間（Y）を延ばす効果を持っていたとしたら…。この制吐剤は、マーカー（M）と生存（Y）の関係における交絡因子ですが、そもそも最初の抗がん剤（E）を投与しなければ登場しない存在です。このような経路が存在すると、媒介分析は正しく機能しません。
これらの仮定は非常に厳しいものですが、絶望する必要はありません。研究をデザインする段階でこれらの交絡因子を予測し、可能な限りデータを収集すること、そして分析後には「もし未測定の交絡があったら、結果はどれくらい変わるか？」を評価する感度分析を行うことが、信頼性の高い媒介分析を行う上では不可欠なのです。
まとめ：メカニズムの解明が、次の一歩を照らし出す
私たちは今回、「なぜ、この介入は効果があったのか？」という、シンプルでありながら非常に奥深い問いに答えるための強力な分析手法、媒介分析の世界を探求してきました。
それは、原因と結果という2つの点だけを見ていた世界から、その間に存在する因果の連鎖、すなわちメカニズムという物語を読み解くための「解像度」を格段に上げるレンズを手に入れるようなものです。
もう一度、その本質を整理してみましょう。
- 何が (What): 媒介分析は、曝露がアウトカムに与える全体効果を、媒介変数を経由する間接効果と、それ以外の経路をたどる直接効果に分解する分析手法です。これにより、因果関係の「中身」を明らかにします。
- なぜ (Why): なぜなら、私たちは「ブラックボックス」のままでは満足できないからです。介入がなぜ、どのように機能するのかを理解することで、その効果を最大化したり、非効率な部分を削ぎ落としたり、あるいは予期せぬ副作用を予測したりと、より賢明な戦略を立てることが可能になります。
- どう役立つ (How): その応用範囲は非常に広いです。新しい治療薬の真の作用機序の解明から、禁煙キャンペーンが成功した理由（例：「健康知識の向上」が媒介したのか、「社会的サポート」が媒介したのか）の評価、さらには特定の治療法がなぜ特定の人にしか効かないのか、といった個別化医療のヒントを得ることまで。医療と公衆衛生のあらゆる「なぜ？」に答え、私たちの次なるアクションを導く羅針盤となります。
もちろん、その分析の信頼性は、今回学んだ「4つのお約束」をはじめとする、いくつかの厳しい仮定が満たされているかにかかっています。媒介分析は魔法の杖ではなく、慎重な研究デザインと批判的な視点が求められる専門家の道具です。
しかし、この分析手法を使いこなすことで、私たちはデータの中に隠された因果の物語をより深く、より正確に読み解くことができるようになります。それは、単に既存のエビデンスを追いかけるだけでなく、医療を本質的に理解し、未来のエビデンスを自ら創り出していくための、力強い一歩となるはずです。
参考文献
- Baron, R. M., & Kenny, D. A. (1986). The moderator–mediator variable distinction in social psychological research: Conceptual, strategic, and statistical considerations. Journal of Personality and Social Psychology, 51(6), 1173–1182.
- Lee, I. M., Shiroma, E. J., Lobelo, F., Puska, P., Blair, S. N., & Katzmarzyk, P. T. (2012). Effect of physical inactivity on major non-communicable diseases worldwide: an analysis of burden of disease and life expectancy. The Lancet, 380(9838), 219–229.
- Pearl, J. (2001). Direct and indirect effects. In Proceedings of the Seventeenth conference on Uncertainty in artificial intelligence (pp. 411-420). Morgan Kaufmann Publishers Inc.
- Robins, J. M., & Greenland, S. (1992). Identifiability and exchangeability for direct and indirect effects. Epidemiology, 3(2), 143–155.
- VanderWeele, T. J. (2015). Explanation in Causal Inference: Methods for Mediation and Interaction. Oxford University Press.
- VanderWeele, T. J. (2016). Mediation Analysis: A Practitioner’s Guide. Annual Review of Public Health, 37, 17–32.
- World Health Organization. (2018). Global action plan on physical activity 2018–2030: more active people for a healthier world. World Health Organization.
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- VanderWeele, T. J. (2016). Mediation Analysis: A Practitioner’s Guide. Annual Review of Public Health, 37, 17–32.
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